Уильям Мэйси родился в Майами в семье лётчика Второй мировой войны. В 1971 году переехал в Чикаго, где близко сошёлся с драматургом Дэвидом Мэметом. Работал в основанном с Мэметом в чикагском театре, в 1985 году вместе с ним обосновался в Калифорнии, где стоял у истоков новой труппы Мэмета, Atlantic Theatre Company.

После эпизодических появлений на большом экране в таких картинах, как «Дни радио» (1987) и «Клиент» (1993), Мэйси был выбран на второстепенную роль в нашумевшей трагикомедии братьев Коэнов «Фарго» (1996). В связи с успехом этого фильма был приглашён в 1997 году сняться в нескольких заметных кинолентах, включая «Плутовство», «Самолёт президента», «Психоз» и «Ночи в стиле буги».

Среди последующих фильмов с участием Мэйси — «Магнолия» (1999), «Сотовый» (2004) и «Реальные кабаны» (2007). В 2000-е годы Мэйси также принял участие в нескольких телевизионных проектах, за которые ему была в 2003 году дважды присуждена премия «Эмми». В частности, снимался в популярном телесериале «Скорая помощь» (1994—1998).